Согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature Communications, более 200 метаболических ферментов, многие из которых обычно отвечают за выработку энергии в митохондриях, обнаружены непосредственно на ДНК человека. Работа показывает, что разные типы клеток, ткани и раковые клетки имеют уникальный набор ферментов, локализованных в ядре и взаимодействующих с геномом. Учёные впервые обозначили это явление как «ядерный метаболический отпечаток».
Хотя пока неясно, катализируют ли ферменты реакции, включают или подавляют гены либо выполняют структурную роль, исследование даёт новые ориентиры для понимания роста и адаптации опухолей, а также их сопротивления терапии.
«Многие ферменты синтезируют важные строительные блоки жизни, а их присутствие в ядре связано с восстановлением ДНК. Поэтому локализация в ядре может прямо влиять на реакцию раковых клеток на генотоксический стресс, характерный для многих химиотерапий. Это совершенно новая область для изучения», — отметила ведущий автор исследования Сара Сделчи из Центра геномного регулирования.
Исследователи применили метод, позволяющий изолировать белки, физически прикреплённые к хроматину — естественной форме ДНК в клетках. Были изучены 44 линии раковых клеток и 10 типов здоровых клеток из 10 тканей.
Традиционно метаболизм и регуляция генома считались раздельными процессами. Геном расположен в ядре, а ферменты производят энергию в митохондриях и цитоплазме.
Открытие поразило команду: метаболические ферменты оказались активными участниками ядерной биологии. Семь процентов всех белков, обнаруженных на хроматине, составляли ферменты, что указывает на существование в ядре независимого «мини-метаболизма».
Некоторые ферменты удивили особенно. В ядре нашли компоненты окислительного фосфорилирования — процесса, обеспечивающего основную часть энергии клетки.
Присутствие и количество ферментов зависело от типа рака. Ферменты окислительного фосфорилирования были распространены в раке молочной железы, но почти отсутствовали при раке лёгких. Аналогичная закономерность проявлялась и в образцах опухолей пациентов, что подтверждает тканеспецифический и патологический характер ядерного метаболизма.
«Ранее метаболизм и регуляцию генома рассматривали как отдельные системы, но наша работа показывает их взаимодействие, которое раковые клетки могут использовать для выживания», — добавил соавтор исследования Саввас Куртис.
Исследователи изучили функции некоторых ферментов. Одна группа ферментов, обеспечивающая строительные блоки для синтеза и восстановления ДНК, концентрировалась вокруг хроматина при повреждении ДНК, помогая поддерживать геном.
Местоположение фермента оказалось критичным. IMPDH2 в ядре стабилизировал геном, а при ограничении цитоплазмой воздействовал на другие метаболические пути.
Открытие ставит новые вопросы о механизмах действия противораковых препаратов. Некоторые из них влияют на метаболизм клеток, другие — на восстановление ДНК. Если системы связаны теснее, чем считалось, это важно для онкологических исследований.
«Это может объяснить, почему опухоли разного происхождения, даже с одинаковыми мутациями, по-разному реагируют на химио- и лучевую терапию или таргетные препараты», — подчеркнула Сделчи.
Авторы работы считают, что исследование впервые глобально показало, что ядро богато метаболическими ферментами. В будущем картирование их расположения и функций может помочь выявить новые биомаркеры или уязвимости для лекарств.
Но сначала нужно определить функции каждого фермента. «Каждый фермент может иметь уникальную ядерную роль, поэтому вопрос решается индивидуально», — отметил Куртис.
Ещё одна загадка — как ферменты преодолевают барьер между цитоплазмой и ядром. Многие из них крупнее, чем поры ядра способны пропустить, и всё же они проникают внутрь.
Это указывает на существование неизвестного механизма, позволяющего клетке обходить ограничения по размеру. Дальнейшие исследования могут выявить точные терапевтические мишени для контроля ядерного метаболизма в патологических клетках.
